這個靶點，讓醫(yī)藥界拿出所有新藥開發(fā)工具
去年12月，美國FDA批準(zhǔn)諾華公司的Leqvio上市，這是一款“first-in-class”siRNA療法，只需每年兩針就可以顯著降低PCSK9蛋白的表達(dá)，從而顯著降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平。靶向PCSK9的單克隆抗體療法在2015年首次獲批之后，針對PCSK9的新藥開發(fā)迎來復(fù)興。多家醫(yī)藥和生物技術(shù)公司在利用幾乎所有可以想象的治療模式靶向這一靶點。近日，美國化學(xué)會旗下的C&EN網(wǎng)站對這一領(lǐng)域的新藥開發(fā)進(jìn)展進(jìn)行了盤點。
過去15年來，藥物發(fā)現(xiàn)科學(xué)家們一直在尋找抑制PCSK9的方法。在2003年，研究人員發(fā)現(xiàn)在PCSK9基因中出現(xiàn)的突變會導(dǎo)致PCSK9蛋白的表達(dá)升高，并且推動LDL-C水平的上升，導(dǎo)致家族性高膽固醇血癥（FH）的發(fā)生。
之后不久，另一個研究團(tuán)隊報告在少數(shù)人中存在自然發(fā)生的抑制PCSK9表達(dá)的基因突變。這些人具有非常低的LDL-C，并且心血管疾病發(fā)病率顯著下降，而且沒有顯示出其它的不良作用。PCSK9靶點的發(fā)現(xiàn)充分體現(xiàn)了人類遺傳學(xué)在新藥開發(fā)方面的威力。
經(jīng)過人類遺傳學(xué)驗證以外，PCSK9的幾個其它特征讓它成為一個特別有吸引力的靶點。PCSK9蛋白主要在肝臟表達(dá)，而肝臟是多種治療模式容易靶向的器官。“它是一個從藥物遞送角度來說表達(dá)在正確組織里的高度驗證靶點。”默沙東發(fā)現(xiàn)化學(xué)負(fù)責(zé)人Robert Garbaccio博士說，“這給業(yè)界推動創(chuàng)新打開了大門。”
心血管疾病是世界上導(dǎo)致死亡的首要原因，即使在他汀類藥物廣泛使用的今天，它仍然導(dǎo)致每年三分之一的死亡。這一領(lǐng)域仍然具有重大未滿足的醫(yī)療需求。通常，PCSK9蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞表面LDL受體的降解，抑制這一蛋白的活性讓更多的LDL受體駐留在肝細(xì)胞表面，讓它們能夠從血液中清除更多LDL-C。已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的抗PCSK9單克隆抗體能夠?qū)DL-C水平降低60%，表現(xiàn)出優(yōu)秀的活性和安全性。
目前的在研療法主要從兩個方向進(jìn)一步改良PCSK9的抑制。一個方向是使用創(chuàng)新治療模式，延長PCSK9抑制劑的生效時間，從而提高患者用藥的依從性。在預(yù)防心血管疾病方面，患者的用藥依從性至關(guān)重要。目前獲批的抗體療法需要每隔兩周注射一次，給患者的使用帶來不便，而已經(jīng)獲批的siRNA療法Leqvio只需要每隔6個月注射一次就能持續(xù)將LDL-C水平降低50%左右，給患者接受治療帶來了便利。
在siRNA之外，反義寡核苷酸療法也能夠通過靶向編碼PCSK9蛋白的mRNA，長期降低PCSK9蛋白的表達(dá)。而Verve Therapeutics公司開發(fā)的基因編輯療法則更進(jìn)一步，該公司的單堿基編輯療法Verve-101旨在通過編輯PCSK9基因，達(dá)到一次治療，永久降低PCSK9蛋白表達(dá)的效果。Verve公司的首席執(zhí)行官Sekar Kathiresan博士表示：“我們的目標(biāo)是最終解決動脈粥樣硬化性心血管疾病。”
該公司去年公布的非人靈長類動物實驗結(jié)果顯示，一次Verve-101治療，可以在動物中持續(xù)降低LDL-C水平60%，并且維持15個月。這一療法預(yù)計將在今年下半年進(jìn)入人體臨床試驗。
另一方面，基于小分子和多肽的口服PCSK9抑制劑的開發(fā)正在受到越來越多的關(guān)注。“我們和產(chǎn)業(yè)其它成員已經(jīng)為發(fā)現(xiàn)能夠擾亂PCSK9和LDL受體相互作用的傳統(tǒng)小分子抑制劑努力了許多年。”默沙東的Garbaccio博士說，“我們認(rèn)為讓患者獲得口服藥片會帶來巨大的改變。”
開發(fā)小分子藥物的挑戰(zhàn)是LDL受體和PCSK9蛋白相互結(jié)合的界面很大，這讓擾亂它們之間的相互作用變得非常困難。默沙東的科學(xué)家最終發(fā)現(xiàn)了分子量在1000~2000之間的大環(huán)多肽化合物，它們的分子量比傳統(tǒng)的小分子要更大一些，不過同時賦予了它們擾亂LDL受體和PCSK9蛋白結(jié)合的能力。
然而，因為它們的分子量更大，這些候選化合物穿越細(xì)胞膜的能力下降。為了克服這個阻礙，科學(xué)家們使用了稱為滲透增強(qiáng)劑的脂質(zhì)分子，它們能夠幫助化合物從腸道進(jìn)入血液循環(huán)。
默沙東的主打口服PCSK9抑制劑MK-0616在1期臨床試驗中表現(xiàn)出良好的活性和安全性。去年在美國心臟協(xié)會年會上公布的數(shù)據(jù)顯示，在接受他汀治療的患者中，加入MK-0616能夠?qū)DL-C水平降低約65%。默沙東實驗室總裁Dean Li博士在近日接受的訪談中表示，這不但是有效的口服PCSK9抑制劑，而且是降低LDL-C效果最好的口服藥物之一。鑒于LDL-C是預(yù)測患者心血管疾病風(fēng)險非常好的生物標(biāo)志物，他對這款在研療法的未來充滿信心。
C&EN的文章指出，多家醫(yī)藥公司和生物技術(shù)公司的PCSK9靶向療法已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)階段。在中國，包括恒瑞醫(yī)藥、君實生物、信達(dá)生物、康方生物、天廣實生物、天士力生物、信立泰等在內(nèi)的許多公司也在進(jìn)行PCSK9抑制劑的開發(fā)。
C&EN發(fā)表的文章表示，靶向PCSK9療法的多樣性證明，一個好的靶點能夠讓產(chǎn)業(yè)界翻出新藥開發(fā)工具箱中的所有工具。默沙東的Garbaccio博士說：“我認(rèn)為PCSK9將是現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的典型代表。”
參考資料：
[1] The many ways to inhibit PCSK9. Retrieved February 4, 2022, from https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-discovery/ways-inhibit-PCSK9/100/i4
[2] Verve Therapeutics Announces 2022 Anticipated Milestones and Preclinical Data on Potential Additional Dosing Regimens for its Novel Base Editing Programs. Retrieved February 4, 2022, from https://ir.vervetx.com/news-releases/news-release-details/verve-therapeutics-announces-2022-anticipated-milestones-and
[3] Listen: Califf’s sudden jeopardy, the quest for a PCSK9 pill, & Covid vaccines for kids. Retrieved February 4, 2022, from https://www.statnews.com/2022/02/03/podcast-robert-califf-fda-pcsk9-covid-vaccine-kids/
[4] T Nishikido, et al., (2019). Targeting the peptidase PCSK9 to reduce cardiovascular risk: Implications for basic science and upcoming challenges. Br J Pharmacol. DOI: 10.1111/bph.14851
[5] Oral PCSK9 inhibitor found to be safe, effective to lower cholesterol, in first human trial. Retrieved February 4, 2022, from https://newsroom.heart.org/news/oral-pcsk9-inhibitor-found-to-be-safe-effective-to-lower-cholesterol-in-first-human-trial
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