細胞因子療法興起，靶點愈發(fā)豐富，或成PD-1好搭檔，吸引多家企業(yè)聯(lián)手

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BPI-MW

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2021-12-05 15:20

細胞因子是由免疫細胞（如單核、巨噬細胞、T細胞、B細胞、NK細胞等）和某些非免疫細胞（內(nèi)皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞等）經(jīng)刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫、血細胞生成、細胞生長、APSC多能細胞以及損傷組織修復(fù)等多種功能。

根據(jù)功能的不同，細胞因子可分為白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長因子等，其中干擾素（INF）和白細胞介素（IL）是目前癌癥治療的兩大細胞因子，例如IFNα-2a (Roferon-A)和IFNα-2b (Intron-A)于1986年被批準(zhǔn)用于治療多種淋巴瘤，高劑量IL-2 (Proleukin)先后于1992和1998年被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腎癌。

隨著腫瘤免疫治療的全面發(fā)展，細胞因子療法進入全新發(fā)展時代，IL-2、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21等細胞因子成為腫瘤免疫治療的一個重要賽道。

IL-2療法

IL-2主要由激活的 CD4+T 細胞產(chǎn)生，具有很強誘導(dǎo)殺傷性T細胞和NK細胞的能力。此外，IL-2還具有激活具有免疫抑制功能的調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的能力，這反而會抑制T細胞的抗癌免疫反應(yīng)，而且可能導(dǎo)致其它毒副作用。由于半衰期較短、治療劑量下的毒副作用以及對免疫抑制細胞 Treg 的擴增，IL-2在臨床上應(yīng)用并不廣泛，不過這些問題可以通過以下方法解決：將IL-2與免疫球蛋白的 Fc片段或 PEG 連接以延長半衰期；將IL-2與抗體融合以靶向腫瘤微環(huán)境；引入IL-2突變以降低IL-2與Treg的結(jié)合；合成可以被腫瘤相關(guān)蛋白酶激活的藥物前體形式。

目前在研IL-2療法包括Nektar Therapeutics的NKTR-214、Alkermes的nemvaleukin（ALKS 4230）、Asher Biotherapeutics的AB248、Aulos公司的AU-007、恒瑞醫(yī)藥的SHR-1916、君實生物的LTC002。

NKTR-214是一種將IL-2與PE 連接的藥物前體形式，正在進行多項注冊性臨床研究，適應(yīng)癥包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、腎細胞癌、肌肉浸潤性膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌等。其中該藥聯(lián)合PD-1單抗Opdivo用于初治無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的1/2期臨床試驗PIVOT-02結(jié)果顯示：該組合療法的客觀緩解率（ORR）達53%，中位隨訪時間12.7個月時，完全緩解率達到34%，而且隨著隨訪時間的增加，獲得完全緩解的患者比例也不斷增加?；谠摻Y(jié)果，NKTR-214與Opdivo組合療法被FDA授予突破性療法認定，用于初治無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。此外，該藥還被FDA授予孤兒藥資格，用于治療IIb至IV期黑色素瘤。

nemvaleukin是一種在研的新型工程化融合蛋白，由修飾的IL-2和高親和力白細胞介素-2α受體鏈組成，旨在通過選擇性結(jié)合中等親和力IL-2受體復(fù)合物，優(yōu)先擴增殺瘤免疫細胞，同時避免激活免疫抑制細胞。該藥曾被FDA授予治療粘膜黑色素瘤的快速通道資格和孤兒藥資格，且其與PD-1單抗Keytruda的組合療法被FDA授予治療鉑耐藥卵巢癌的快速通道資格。

AB248是一款在CD8陽性T細胞中選擇性激活I(lǐng)L-2受體信號通路的融合蛋白，一部分能夠與細胞表面的IL-2受體相結(jié)合，另一部分與CD8陽性T細胞表面表達的特異性生物標(biāo)志物結(jié)合。臨床前和支持IND申請的研究顯示：AB248表現(xiàn)出高度差異化特征，在選擇性激活與擴增CD8陽性T細胞的同時，幾乎不激活與毒性和免疫抑制作用相關(guān)的免疫細胞亞型（如Tregs細胞），從而增強抗腫瘤療效和改善耐受性。

AU-007是一款計算進化靶向IL-2的單抗，可阻斷IL-2與CD25的結(jié)合，但不影響IL-2與CD122/CD132的結(jié)合，繼而恢復(fù)T細胞的殺傷作用。在評估小鼠癌癥模型的活性時，AU-007與人IL-2復(fù)合的給藥導(dǎo)致CD8+T效應(yīng)細胞的擴增，NK細胞和NKT細胞呈劑量依賴性，但對CD4+Tregs的擴增沒有影響。

SHR-1916是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的全新PEG修飾和位點突變的IL-2分子，可以通過激活JAK1/JAK3/STAT5信號通路，促進CD8+ T和NK細胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。

LTC002是志道生物采取一種獨特創(chuàng)新的方式消除與IL2Rα受體的結(jié)合，利用在IL-2內(nèi)部引入額外的二硫鍵，其不僅可以使得IL-2從結(jié)構(gòu)上更加穩(wěn)定，而且還可以形成屏障，使IL-2分子以最小的改變達到破壞與α受體的結(jié)合平面。2020年8月，君實生物與志道生物簽署《關(guān)于分子內(nèi)二硫鍵IL-2藥物之技術(shù)許可合同》，獲得授權(quán)在全球范圍內(nèi)對IL-2藥物（代號為LTC002）進行臨床前開發(fā)、臨床研究及商業(yè)化并使用相關(guān)專利技術(shù)的獨占許可。

IL-7療法

IL-7是由骨髓基質(zhì)細胞分泌的糖蛋白，是趨化因子家族的一種細胞因子。眾多動物實驗已證明IL-7可以通過外周CD4+T細胞和CD8+T細胞的穩(wěn)態(tài)增殖恢復(fù)免疫功能，能夠在干細胞移植和化療后促進免疫重建。而且，IL-7在應(yīng)用疫苗、病毒感染和過繼性細胞治療時能夠增強抗原特異性T細胞的反應(yīng)。而IL-7發(fā)揮效應(yīng)的機制包括下調(diào)PD-1和細胞因子信號傳導(dǎo)抑制蛋白3（SOCS3）的表達和上調(diào)抑制細胞凋亡基因BCL-2的表達，通過拮抗相關(guān)抑制網(wǎng)絡(luò)的效應(yīng)從而在急慢性病毒感染中發(fā)揮作用。

目前在研IL-7療法包括Genexine/天境生物的TJ107、NeoImmuneTech的Hyleukin-7（rhIL-7-hyFc, NT-I7）。

TJ107是由Genexine開發(fā)的全球首個在研的擬用于治療放化療誘導(dǎo)的淋巴細胞減少癥和癌癥的長效重組人白介素- 7（rhIL-7）。Genexine公司在IL-7分子的起始端加了3個氨基酸增加穩(wěn)定性，且基于可結(jié)晶片段（FC）最優(yōu)化設(shè)計的技術(shù)專利構(gòu)建出長效IL-7。

Hyleukin-7是一種T細胞生長因子，由工程化白細胞介素-7（IL-7）分子共價連接的同二聚體組成，并與專有的長效平臺hyFc進行融合。該藥在癌癥和淋巴細胞減少癥患者的治療中，能夠增強和恢復(fù)持續(xù)的T細胞免疫，從而為免疫腫瘤學(xué)（IO）組合策略提供獨特的機會。

IL-10療法

IL-10是一種多細胞源、多功能的細胞因子，調(diào)節(jié)細胞的生長與分化，參與炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，是公認的炎癥與免疫抑制因子，在腫瘤、感染、器官移植、造血系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，IL-10 通過上調(diào)線粒體丙酮酸載體依賴的氧化磷酸化，從而介導(dǎo) T 細胞代謝重編程，進而恢復(fù)終末耗竭 T 細胞的活力，并增強癌癥免疫治療的反應(yīng)。且已有臨床試驗證明：IL-10與抗PD-1單抗聯(lián)合使用相對安全，并能激活晚期實體腫瘤患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

目前在研IL-10療法有禮來的Pegilodecakin。該藥是一種聚乙二醇化的重組人細胞因子IL-10（強化版IL-10），可以有效的刺激腫瘤環(huán)境中的CD8+T細胞，促進CD8+T免疫細胞的存活、擴增以及對腫瘤緩解的殺傷力，同時還可抑制身體其他地方的炎癥反應(yīng)。在涉及14種不同實體瘤的I/Ib期IVY研究中，無論是單藥用藥或是與化療、PD-1聯(lián)合用藥，pegilodecakin均展現(xiàn)出了激活血液和腫瘤中CD8+T細胞的能力，對腫瘤表現(xiàn)出包括部分緩解或安全緩解的應(yīng)答。遺憾的是，pegilodecakin聯(lián)合FOLFOX（葉酸+5-FU+奧沙利鉑）在接受一線含吉西他濱方案治療期間或之后病情進展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中開展的III期SEQUOIA研究未達到OS主要終點。

IL-12療法

IL-12是趨化因子家族的一種細胞因子，由抗原提呈細胞和B細胞產(chǎn)生，是一種異源二聚體形式的前炎癥細胞因子，且被證實參與細胞免疫，能與NK細胞、T淋巴細胞等協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，也能夠通過自身或者誘導(dǎo)其他細胞因子，如IFN-γ，發(fā)揮抗腫瘤作用，可預(yù)防腫瘤遺傳高危個體及癌前病變，對多種腫瘤（結(jié)腸癌、黑色素瘤、卵巢癌等）的生長和轉(zhuǎn)移具有明顯的抑制作用。

目前，在研IL-12療法有BMS-986415。該藥是BMS從Dragonfly引進的一款潛在首創(chuàng)單價IL-12 Fc融合蛋白,在臨床前小鼠模型中表現(xiàn)出延長的PK和PD,以及顯著的單藥療效，目前處于Ia期臨床階段。

IL-15療法

IL-15是一種多效性細胞因子，具有激活T細胞、B細胞和NK細胞，并可介導(dǎo)這些細胞的增殖和存活的功能。此外，IL-15能激活、維持和擴增CD8+記憶性T細胞，而不激活調(diào)節(jié)性T淋巴細胞。

目前在研IL-15療法包括ImmunityBio的N-803、AltorBioScience/北科生物的ALT-803、博際生物的BJ-001。

N-803是一種新型IL-15超級激動劑復(fù)合物，與體內(nèi)天然的非復(fù)合IL-15相比，具有改善的藥代動力學(xué)特性，以及在淋巴組織中更長的持久性和增強的抗腫瘤活性。2019年，該藥被FDA授予突破性療法認定，用于與卡介苗（BCG）聯(lián)合治療此前對BCG反應(yīng)不佳的非肌層浸潤性原位膀胱癌（CIS）。今年10月，該藥治療對卡介苗反應(yīng)不佳的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）的2/3期臨床試驗達到治療乳頭狀瘤亞型患者的主要終點，57%的患者達到12個月的無病生存期（DFS）。

ALT-803是一種包含IL-15突變體（IL-15N72D）和IL-15RαSu/Fc的二聚體蛋白，已被證明在小鼠模型中具有優(yōu)異的抗腫瘤活性，被開發(fā)用于治療黑色素瘤、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤及膀胱癌等。

BJ-001是由博際生物自主研發(fā)并擁有全球?qū)＠氖澜缡讉€腫瘤靶向性IL-15融合蛋白，其設(shè)計不僅克服了重組IL-15半衰期短的缺點，更重要的是通過其結(jié)構(gòu)域中的腫瘤靶向分子使其在αvβ3，αvβ5和αvβ6整合素高表達的腫瘤中富集，從而具有降低系統(tǒng)毒性，增強療效的潛力。

IL-21療法

IL-21由活化的CD4+T細胞分泌，具有多效應(yīng)性，可影響機體內(nèi)的多種免疫細胞，包括 NK 細胞、T 細胞、B 細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等，甚至內(nèi)皮細胞，通過調(diào)節(jié)機體的細胞免疫和體液免疫，對腫瘤細胞起到殺傷作用。

目前在研IL-21療法有Anwita Biosciences/君實生物的JS014。JS014是IL-21-抗人血清白蛋白（HSA）納米抗體融合蛋白，通過融合抗HSA的納米抗體使IL-21 的半衰期得到顯著延長。據(jù)公開資料，JS014能以高親和力特異性地結(jié)合人IL-21受體并激活淋巴細胞，半衰期的延長可以提高藥物在腫瘤微環(huán)境中的分布，增強腫瘤微環(huán)境中浸潤淋巴細胞的活性，進而增強免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞的能力。該藥已在動物模型中顯示具有延長的半衰期及改良的體內(nèi)抗腫瘤活性，有望作為單一藥物或與其他治療藥物合并開發(fā)。

此外，值得一提的是，為了加速細胞因子的開發(fā)，近年來國內(nèi)外多家藥企達成合作。